Молнупиравир

Молнупиравир (Molnupiravir)

Молнупиравир (Molnupiravir)

противовирусные средства прямого действия

Твердые желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета с включениями в виде небольших кусочков спрессованной массы, или спрессованный порошок белого или почти белого цвета, который рассыпается при легком нажатии.

J05AX. Противовирусные препараты прочие

Состав на 1 капсулу:

------------------------------------------------T--------------------¬
¦Действующее вещество:                          ¦                    ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Молнупиравир                                   ¦200,00 мг           ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Вспомогательные вещества:                      ¦                    ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Целлюлоза микрокристаллическая                 ¦8,80 мг             ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Кроскармеллоза натрия                          ¦100,00 мг           ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Гидроксипропилцеллюлоза                        ¦7,20 мг             ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Магния стеарат                                 ¦4,00 мг             ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Твердая желатиновая капсула:                   ¦                    ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Желатин                                        ¦93,21 мг            ¦
+-----------------------------------------------+--------------------+
¦Титана диоксид (Е171)                          ¦2,79 мг             ¦
L-----------------------------------------------+---------------------

                                

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Повышенная чувствительность к молнупиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Молнупиравир.

Беременность или планирование беременности.

Период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7,5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Лекарственный препарат Молнупиравир не рекомендуется принимать во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата Молнупиравир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного Препарата

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема лекарственного препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата Молнупиравир.

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема лекарственного препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Лекарственный препарат Молнупиравир принимается внутрь независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Применение лекарственного препарата Молнупиравир возможно только под наблюдением врача.

Режим дозирования

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

- по 4 капсулы 200 мг перорально 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг. Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Молнупиравир должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

В случае пропуска очередной дозы лекарственного препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу лекарственного препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекция дозы лекарственного препарата Молнупиравир не требуется в зависимости от возраста.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы лекарственного препарата Молнупиравир не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы лекарственного препарата Молнупиравир не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Молнупиравир у пациентов моложе 18 лет.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения мол- нупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы лекарственного препарата, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (>1/10); часто (> 1/100, но <1/10); нечасто (> 1/1 000, но <1/100); редко (>1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10000).

Таблица 2: Сводная таблица по нежелательным реакциям

------------T----------T-----------T----------T-----------T-----------¬
¦Очень часто¦  Часто   ¦  Нечасто  ¦  Редко   ¦Очень редко¦  Частота  ¦
¦           ¦          ¦           ¦          ¦           ¦неизвестна ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦                Нарушения со стороны нервной системы                 ¦
+-----------T----------T-----------T----------T-----------T-----------+
¦           ¦головокру-¦           ¦          ¦           ¦           ¦
¦           ¦  жение   ¦           ¦          ¦           ¦           ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦           ¦ головная ¦           ¦          ¦           ¦           ¦
¦           ¦   боль   ¦           ¦          ¦           ¦           ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦                    Желудочно-кишечные нарушения                     ¦
+-----------T----------T-----------T----------T-----------T-----------+
¦           ¦  диарея  ¦   рвота   ¦          ¦           ¦           ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦           ¦ тошнота  ¦           ¦          ¦           ¦           ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦            Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей             ¦
+-----------T----------T-----------T----------T-----------T-----------+
¦           ¦          ¦   сыпь    ¦          ¦           ¦           ¦
+-----------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
¦           ¦          ¦крапивница ¦          ¦           ¦           ¦
L-----------+----------+-----------+----------+-----------+------------

                                

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения.

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст > 60 лет, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение лекарственного препарата Молнупиравир возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, лекарственный препарат Молнупиравир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Молнупиравир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема лекарственного препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием лекарственного препарата и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата Молнупиравир.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема лекарственного препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какои-лиоо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на дозу, состоящую из 4 капсул, то есть по сути, не содержит натрия.

Исследований влияния лекарственного препарата Молнупиравир на способность управлять автомобилем не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.

Лечение

В случае передозировки лекарственным препаратом Молнупиравир рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинически! о состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества лекарственного препарата.

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимых лекарственных взаимодействий при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

---------------------------------------------------------------------¬
¦Данный   лекарственный   препарат   зарегистрирован   по   процедуре¦
¦регистрации лекарственных препаратов, предназначенных для применения¦
¦в  условиях  угрозы  возникновения,   возникновения   и   ликвидации¦
¦чрезвычайных  ситуаций.   Инструкция   подготовлена   на   основании¦
¦ограниченного объема клинических данных по применению лекарственного¦
¦препарата и будет дополняться  по  мере  поступления  новых  данных.¦
¦Применение лекарственного препарата возможно только под  наблюдением¦
¦врача.                                                              ¦
L---------------------------------------------------------------------

Фармакодинамика:
Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC проникает в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).
Механизм действия
NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.
Противовирусная активность
NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (ЕК50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6.
NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 В. 1.1.7 (альфа), В. 1351 (бета), Р.1 (гамма) и В. 1.617.2 (дельта) со значениями ЕК50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно.
При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, рсмдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) in vitro не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2.
Результаты клинических исследований показали, что прием молнупиравира на 6-7 день терапии приводит к элиминации вируса из организма.
Резистентность
В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Фармакокинетика:
Молнупиравир является пролекарством 5`-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.
Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые
12 часов представлена в Таблице 1.
Таблица 1: Фармакокинетика NHC после приема $00 мг мздшурррдоцра лсэдедые 12* часов.
--------------------------------------------------------------------¬
¦                 NHC Геометрическое среднее (%CV)                  ¦
+----------------------T----------------------T---------------------+
¦ AUС0-I2h (нгхч/мл)*  ¦   Cmax (НГ/МЛ) **    ¦   С12ч (НГ/МЛ) *    ¦
+----------------------+----------------------+---------------------+
¦     8260 (41,0)      ¦      2970(16,8)      ¦     31,1 (124)      ¦
L----------------------+----------------------+----------------------
%CV: геометрический коэффициент вариации.
* Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.
** Значения были получены в исследовании 1 фазы на здоровых добровольцах.
Всасывание
После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, среднее время достижения пика концентрации NHC (Тmах) в плазме составляет 1,5 часа.
Распределение
Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.
Выведение
Период полувыведения NHC составляет примерно 3,3 часа. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла <3% у здоровых добровольцев.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию
У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению пиковых концентраций (Сmах) NHC на 35%, при этом существенно не влиял на AUC.
Другие особые популяции
Пол, раса и возраст
Популяционный ФК анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.
Пациенты детского возраста
Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.
В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов со скоростью клубочковой фильтрацией (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2 или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности
Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы^у пациенл(ЭД(здф^О|ЯДОр^достаточностью не требуется.

                                

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Хранить при температуре не выше 30 град.C.

Хранить в недоступном для детей месте

По рецепту