Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные явления, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми при применении валганцикловира. Все нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира, включены в таблицу 3.
Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир. являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения. анемия и тромбоцитопения.
Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция "отслойка сетчатки", наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.
Частота возникновения нежелательных реакций, указанных в таблице 3, определена на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляет частота анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10), частые (>1/100 и <1/10). нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.
(pre)+------------------------------------------------------------------+
(pre)¦Нежелательная лекарственная реакция Класс систем ¦Частота ¦
(pre)¦органов ¦ ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Инфекционные и паразитарные заболевания ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки ¦Очень часто ¦
(pre)¦полости рта ¦ ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Инфекции верхних дыхательных путей ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Сепсис ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Грипп ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Инфекции мочевыводящих путей ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Воспаление подкожно-жировой клетчатки ¦Часто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны крови и лимфатической системы ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нейтропения ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Анемия ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Тромбоцитопения ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Лейкопения ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Панцитопения ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Нарушение функции костного мозга ¦Нечасто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Апластическая анемия ¦Редко ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Агранулоцитоз** ¦Редко ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Гранулоцитопения** ¦Редко ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны иммунной системы ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Гиперчувствительность ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Анафилактическая реакция** ¦Редко ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны обмена веществ и питания ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Снижение аппетита ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Снижение массы тела ¦Часто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения психики ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Депрессия ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Состояние спутанности сознания ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Тревога ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Возбуждение ¦Нечасто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Психотическое расстройство ¦Нечасто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Расстройства мышления ¦Нечасто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Галлюцинации ¦Нечасто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны нервной системы ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Головная боль ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Бессонница ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Периферическая нейропатия ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Головокружение ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Парестезия ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Гипестезия ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Судороги ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Дисгевзия (нарушение вкуса) ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Тремор ¦Нечасто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны органа зрения ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Ухудшение зрения ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Отслойка сетчатки* ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Плавающие помутнения стекловидного тела ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Боль в глазах ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Конъюнктивит ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Отек макулы ¦Часто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Боль в ухе ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Глухота ¦Нечасто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения сердечного ритма ¦Нечасто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Понижение артериального давления ¦Часто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и¦
(pre)¦средостения ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Кашель ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Одышка ¦Очень часто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Диарея ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Тошнота ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Рвота ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Боль в животе ¦Очень часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Диспепсия ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Метеоризм ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Боль в верхней части живота ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Запор ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Изъязвление слизистой оболочки полости рта ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Боль ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Озноб ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Общее недомогание ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Астения ¦Часто ¦
(pre)+---------------------------------------------------+--------------¦
(pre)¦Боль в груди ¦Нечасто ¦
(pre)+------------------------------------------------------------------+
*Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.
**Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.
Описание отдельных нежелательных реакций
- Нейтропения
Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел "Особые указания").
- Тромбоцитопеиия
У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммуносупрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел "Особые указания"). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.
- Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакций
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН)<500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16 %), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 %. соответственно. У пациентов, получающих валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10 %. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.
У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.
Частоты развития нейтропении. анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Пациенты детского возраста
Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.
В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении. однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, предоставляют данные о профиле безопасности препарата в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.
Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38 % пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-недельной терапии валганцикловиром. по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.
Лабораторные показатели
При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.
Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми. получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению со взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при применении валганцикловира у взрослых.
(pre)+--------------------------------------------------------------------+
(pre)¦Изменения ¦Пациенты с ¦Пациенты после трансплантации ¦
(pre)¦лабораторных ¦ЦМВ-ретинитом ¦солидных органов, получавшие ¦
(pre)¦показателей ¦ ¦лечение до 100-го дня ¦
(pre)¦ ¦ ¦посттрансплантационного периода ¦
(pre)¦ +----------------+----------------------------------¦
(pre)¦ ¦Валганцикловир ¦Валганцикловир ¦Ганцикловир ¦
(pre)¦ ¦(n=370) ¦(n=244) ¦перорально ¦
(pre)¦ ¦ ¦ ¦(n=126) ¦
(pre)¦ +----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦ ¦% ¦% ¦% ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦<500 ¦16 ¦5 ¦3 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦500 - <750 ¦17 ¦3 ¦2 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦750 -<1000 ¦17 ¦5 ¦2 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Анемия (гемоглобин г/л) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦<65 ¦7 ¦1 ¦2 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦65 - <80 ¦10 ¦5 ¦7 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦80 - <95 ¦14 ¦31 ¦25 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Тромбоцитопеиия (число тромбоцитов/мкл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦- 25000 ¦3 ¦0 ¦2 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦25000 - <50000 ¦5 ¦1 ¦ ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦50000 - <100000 ¦21 ¦18 ¦21 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦>2,5 ¦2 ¦14 ¦21 ¦
(pre)+----------------+----------------+----------------+-----------------¦
(pre)¦>1,5 - 2,5 ¦11 ¦45 ¦47 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------+
Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей.
(pre)+--------------------------------------------------------------------+
(pre)¦Изменение лабораторных¦Пациенты детского возраста после ¦
(pre)¦показателей ¦трансплантации солидных органов ¦
(pre)¦ +---------------------------------------------¦
(pre)¦ ¦Лечение ¦Лечение ¦
(pre)¦ ¦валганцикловиром до ¦валганцикловиром до ¦
(pre)¦ ¦100-го дня ¦200-го дня ¦
(pre)¦ ¦посттрансплантационно-¦посттрансплантационно-¦
(pre)¦ ¦го периода (n=63) ¦го периода (n=56) ¦
(pre)¦ +----------------------+----------------------¦
(pre)¦ ¦% ¦% ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦<500 ¦5 ¦30 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦500 - <750 ¦8 ¦7 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦750 - <1000 ¦5 ¦11 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Анемия (гемоглобин г/л) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦<65 ¦0 ¦0 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦65 - <80 ¦14 ¦5 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦80 - <95 ¦38 ¦29 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Тромбоцитопеиия (число тромбоцитов/мкл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦<25000 ¦0 ¦0 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦25000 - <50000 ¦10 ¦0 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦50000 - <100000 ¦3 ¦4 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------¦
(pre)¦>2,5 ¦2 ¦5 ¦
(pre)+----------------------+----------------------+----------------------¦
(pre)¦>1,5 - 2,5 ¦11 ¦20 ¦
(pre)+--------------------------------------------------------------------+
Пострегистрационное применение
Нежелательные явления, описанные в пострегистрационном применения препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира.